[Andre®]

Ранние побочные эффекты ПВК

Гастроинтестинальные. Считается, что в число наиболее часто встречающихся побочных реакций на применение ПВК входят: транзиторная анорексия, нарушения пищеварения, дискомфорт в области живота, тошнота и рвота (42%) [12]. У детей их вероятность несколько выше, чем у взрослых [16]. Кроме того, у отдельных пациентов могут встречаться такие симптомы, сопряженные с приемом ПВК, как стойкая анорексия, потеря массы тела, диарея, кишечные колики, запор. Хотя обычно эти реакции являются транзиторными, слабо выраженными и редко требуют прекращения терапии ПВК, следует отметить, что тошнота и рвота могут оказаться предвестниками вальпроат-ассоциированной острой печеночной недостаточности. В свою очередь острые боли в животе в ряде случаев могут свидетельствовать о развитии ПВК-индуцированного панкреатита [12].
Следует обратить внимание на то обстоятельство, что тошнота и рвота у детей при использовании ПВК в большинстве случаев обусловлены двумя основными причинами: быстрым наращиванием дозы и применением жидких форм (сиропов); поэтому постепенное увеличение дозы и применение вальпроатов пролонгированного действия (депакинхроно) позволяет избежать развития этих гастроинтестинальных побочных эффектов [10, 11].
Нарастание уровней печеночных ферментов. Известно, что ряд биохимических показателей, в частности концентрация в плазме ферментов, расцениваемых как функциональные печеночные пробы, нередко нарастает при использовании большинства традиционных для неврологии антиконвульсантов (включая ПВК) [5]. Подобные изменения трансаминаз отмечаются у 22% пациентов в течение одного года после начала лечения ПВК (с нормальными значениями до начала терапии вальпроатами) [17]. Этот лабораторный симптом в большинстве случаев оказывается асимптоматическим, то есть не сопровождается какими-либо признаками клинической манифестации поражения печени или желчного пузыря и желчевыводящих путей. Поскольку эти изменения не указывают на снижение функции печени, частично являясь следствием индуцированного синтеза энзимов или «спиллинга» нормальных гепатоцитов при физиологическом функционировании, они не требуют отмены ПВК [18]. Механизм повышения концентрации печеночных ферментов остается не изученным.
Как уже указывалось выше, подобное влияние на АЛТ и АСТ свойственно не только вальпроатам, но и целому ряду антиконвульсантов иных классов. Внимания заслуживает то обстоятельство, что нарастание активности ферментов печени обычно является дозозависимым, а следовательно его можно корригировать постепенным снижением используемой дозы ПВК [5].
Ряд ферментов, включая гаммаглутамилтранспептидазу, лактатдегидрогеназу, сывороточную глутамощавелевоуксусную трансаминазу, сывороточную глутамопировиноградную трансаминазу, а также мышечную креатинкиназу, может повышаться в первые дни после тонико-клонических припадков [11]. Изменения функциональных проб печени может указывать на патологию печени и иных органов, не имеющую прямого отношения к проводимому лекарственному лечению. В частности, нарастание уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) может сигнализировать о развитии у пациента остеомаляции [131.
Острая печеночная недостаточность . По данным A.Bryant и F.Dreifuss (1996) среди более одного миллиона пациентов, получавших препараты вальпроевой кислоты в период 1987-1993 гг., в 29 случаях отмечалось развитие фатального токсического гепатита [19]. В современной литературе указывается, что дети в возрасте до 2-х лет, получающие ПВК в составе политерапии, подвержены максимальному риску этого угрожающего здоровью и жизни патологического состояния (1: 600), а среди пациентов более старшего возраста этот риск существенно снижается [20, 21]. Представляет интерес то обстоятельство, что более чем в 50% случаев развитию печеночной недостаточности предшествовали эпизоды инфекции и лихорадка [22].
Такие неспецифические клинические симптомы как снижение активности, иктеричность кожных покровов, рвота, геморрагии, учащение припадков, анорексия и отеки могут указывать на раннюю фазу формирования серьезной (или даже фатальной) вальпроат-ассоциированной печеночной недостаточности [19-21]. Тем не менее для более достоверного мониторинга в настоящее время используется регулярное (биохимическое) исследование печеночных функций [23].
Панкреатит. Известно, что применение ПВК сопряжено с риском развития острого панкреатита, причем первые его признаки могут появиться как на 6-й неделе терапии, так и через 12-18 месяцев [17, 24].
Даже при условии соблюдения терапевтических уровней ПВК в сыворотке крови известны случаи развития панкреатита (не являющегося, следовательно, дозозависимой побочной реакцией) [24]. В этой связи предлагается исследовать уровень амилазы до начала терапии вальпроатами, а также при появлении у пациентов острых болей в животе, тошноты и рвоты. В любом случае считается, что следует немедленно прекращать прием ПВК при подозрении на вальпроат-индуцированный панкреатит [12].
Реакции гиперчувствительности . При использовании ПВК подобные реакции считаются весьма редкими. В исследовании, в котором под наблюдением находились 1504 пациента (получавших вальпроаты), ни в одном из случаев не было обнаружено серьезных кожных проявлений (связанных с нарушениями гемостаза) [25]. В другом (контролируемом) исследовании лишь у 1,7% пациентов, получавших вальпроаты, отмечено появление сыпи по типу экзантемы [26]. Хотя у 3% пациентов отмечается появление различных сыпей даже на фоне приема плацебо, необходимо помнить о риске возможного (в исключительных случаях) развития токсического эпидермального некролизиса (токсического эпидермолиза), синдрома Стивена-Джонсона, многоформной (экссудативной) эритемы (прурита), а также реакций фотосенситивности у лиц, получающих ПВК [27].
Гематологические нарушения . ПВК могут вызывать тромбоцитопению и ингибировать вторичную фазу аггрегации тромбоцитов, что приводит у некоторых пациентов к изменению времени кровотечения, появлению петехий, гематом, иных локальных кровоизлияний, а также к явным (открытым) кровотечениям [26]. Сходные гематологические побочные эффекты ПВК наблюдали отечественные исследователи [28]. В ряде случаев тромбоцитопения, возникающая при лечении вальпроатами, является транзиторной и не требует дополнительной медикаментозной коррекции.
Указанные симптомы не ограничивают список побочных реакций на ПВК, в который принято включать также относительный лимфоцитоз, макроцитоз, гипофибриногенемию, анемию, лейкопению, эозинофилию, депрессию костного мозга, транзиторную миелоидную дисплазию, а также острую порфирию [27]. Описан случай развития острого промиелоцитарного лейкоза у ребенка первого года жизни, получавшего терапию вальпроатами [29].
Побочное действие на ЦНС . Седативный эффект, присущий ПВК и отмечаемый у значительного числа пациентов, получающих антиконвульсанты этого класса, обычно исчезает самостоятельно через несколько дней после начала лечения и крайне редко требует прекращения терапии [12].
Среди других проявлений действия ПВК на ЦНС внимания заслуживает атаксия, нистагм, дизартрия, диплопия, «астериксис» (печеночное «порхание» или «порхающий» тремор) и нарушения координации [10]. В редких случаях у пациентов любого возраста может развиться острая или подострая (вальпроат-индуцированная) энцефалопатия, к симптомам которой относятся: летаргия, кома, спутанность сознания, делирий, атаксия, астериксис («порхающий» тремор), дизартрия, учащение эпилептических пароксизмов, сонливость, тошнота, недержание мочи и кала, нарушения концентрации внимания, а также гипераммониемия. Другое название этого вида острой/подострой энцефалопатии - обратимая деменция, индуцированная ПВК [30].