[Andre®]

Поздние побочные эффекты ПВК

Обратимая деменция с атрофией головного мозга . Сообщается о возможности развития этого состояния как у детей, так и у взрослых [31]. В одном из описанных в литературе случаев отмечалось внезапное развитие указанного вида деменции у ребенка при концентрации вальпроатов в сыворотке крови на уровне 100 мг/л, прекращение приема ПВК сопровождалось впоследствии исчезновением псевдоатрофических изменений на МРТ и клинических симптомов, а также улучшением IQ при тестировании [32]. Сообщалось о нескольких случаях обратимой псевдоатрофии головного мозга, верифицированных методами нейровизуализации, с признаками мозжечковой дисфункции, мышечной дистонии, а также когнитивными нарушениями при длительном приеме ПВК. Концентрация вальпроатов в крови при этом варьировала от 60 до 150 мг/л [12].
Психические и когнитивные нарушения . Среди (поздних) побочных эффектов ПВК, которые могут быть причислены к психиатрическим состояниям, сообщается о эмоциональных расстройствах, депрессии, психотических реакциях, агрессии, гиперактивности и поведенческих расстройствах [33, 34]. Тем не менее в цитируемых работах речь идет о взрослых больных эпилепсией с большой продолжительностью заболевания, поэтому отсутствуют четкие доказательства тому, что именно ПВК, а не само заболевание явилось причиной описываемых нарушений.
Ранее в исследовании, проводимом J.Herranz et al. (1982), у 63% детей, получавших вальпроаты, были зафиксированы поведенческие расстройства, среди которых наиболее частыми оказались раздражительность (19%), инсомния (16%), гиперсомния (19%), гиперактивность (11%), а также повышенная утомляемость (8%) [35].
Проблема изучения когнитивных нарушений (как побочных проявлений терапии) представляется довольно сложной и неоднозначной. С одной стороны, на фоне применения ПВК у ряда детей отмечаются проявления дефицитарности отдельных когнитивных функций (например, внимания и т.д.), а с другой - подобные нарушения считаются в большей степени присущими фенобарбиталу и карбамазепину, чем ПВК [36].
Лишь количественная объективная оценка основных параметров когнитивных функций у детей и подростков позволяет делать какие-либо заключения о имеющихся нарушениях в этой сфере [37]. Хотя отдельные исследования в данной области уже проведены, приобретение представлений о динамике когнитивных функций на фоне приема ПВК остается задачей будущего.
Снижение слуха (транзиторное или перманентное) неоднократно отмечалось у пациентов, получающих ПВК [38]. Предполагается, что вероятный механизм указанного дефекта заключается в продукции ПВК дисфункции митохондриальной дыхательной цепи. Следует помнить о том, что прогрессирующее снижение слуха - обычное явление для пациентов с митохондриальными энцефаломиопатиями, которое может предшествовать возникновению некоторых когнитивных и двигательных расстройств [10].
Выпадение волос (алопеция). Транзиторное выпадение волос (или изменение их структуры) может отмечаться у 2-12% пациентов, получающих ПВК, особенно если вальпроаты принимаются в высокой дозировке и длительно [17]. В некоторых случаях появление алопеции требует прекращения терапии ПВК [10].
Избыточная масса тела при лечении ПВК наблюдается (по различным данным) с значительной частотой от 8 до 59% и в ряде случаев оказывается столь выраженной, что требует отмены проводимой терапии [39]. Как правило, это явление возникает через 3-5 мес после начала лечения ПВК (причем избыточная масса тела может составлять до 10% от имеющейся) [10]. Точные механизмы стимуляции набора массы тела неизвестны, однако, в последнее время исследователи склоняются к мнению, что в этом феномене могут быть задействованы процессы вальпроат-индуцированного нарушения бета-окисления жирных кислот или повышенной биодоступности длинноцепочечных жирных кислот вследствие конкурирующего связывания ПВК [25].
У взрослых пациентов не менее чем в 20% случаев на фоне приема вальпроатов отмечалась прибавка в массе тела свыше 5,5 кг, а у 70% пациентов - более 4 кг [17]. При обследовании детей в возрасте 4-15 лет различий между пациентами, получавшими вальпроаты или карбамазепин, не было обнаружено, что указывает на меньшую вероятность вальпроат-ассоциированной прибавки в массе тела у детей в препубертатном периоде развития. В настоящее время обсуждается гипотеза о гиперинсулинемии, как основном факторе, приводящем к форсированному набору массы тела при использовании ПВК [40].
Дисфункции эндокринных и репродуктивных органов . Эта группа побочных эффектов ПВК в большей степени относится к взрослым пациентам женского пола. Среди них встречаются такие, как нарушения менструального цикла, вторичная аменорея, увеличение груди, галакторея, а также опухание слюнных желез [12]. Довольно часто в литературе описывается развитие синдрома поликистоза яичников, гиперандрогенизма и менструальные дисфункции [40].
Влияние ПВК на развитие яичек, сперматогенез и детородные функции пока остаются не изученными. Тем не менее имеются указания на возможность снижения уровня общего тестостерона через 1 год после начала терапии ПВК, а также описан случай развития неспособности к зачатию у мужчины после смены карбамазепина на вальпроаты (впоследствии указанная способность полностью восстановилась после возобновления терапии карбамазепином) [41].
Системная красная волчанка . В литературе приводятся данные о возможности возникновения вальпроат-ассоциированной системной красной волчанки (СКВ) [42]. Считается, что при СКВ, индуцированной приемом ПВК, клинические проявления болезни мало отличаются от присущих спонтанной СКВ, хотя признаки поражения почек и нервной системы в первом случае оказываются менее выраженными [16]. ПВК подлежат немедленной отмене при малейшем подозрении на развитие системной красной волчанки.
Метаболические осложнения. Среди метаболических нарушений, связанных с применением ПВК, следует упомянуть гипонатриемию, снижение концентрации карнитина, нарушения секреции антидиуретического гормона (АДГ), а также гиперглицинемию [43]. У детей на фоне терапии ПВК наблюдалось возникновение синдрома Фанкони с поражением почек, причем в одном случае прекращение приема вальпроатов приводило к полному восстановлению тубулярных почечных функций [44]. Предполагается, что дети, перенесшие перинатальную гипоксию (аноксию), особенно подвержены развитию этого вида ренальной тубулопатии на фоне приема ПВК, а следовательно нуждаются в проведении соответствующего обследования.
Гипераммониемия является одной из частых лабораторных находок у пациентов, получающих вальпроаты, хотя механизм этого метаболического расстройства остается не выясненным [25]. Тем не менее предполагается, что при приеме ПВК может иметь место ингибиция вальпроатами цикла мочевины, а назначение препаратов карнитина способствует снижению уровня аммония в сыворотке крови пациентов [45].