Это может быть реакцией на повышение дозы. Обычно такая симптоматика должна примерно через неделю проходить. Доза для взрослого-то совсем небольшая...
Для спокойствия сдайте анализ крови на печеночные ферменты и сделайте ЭЭГ, чтобы исключить вальпроиновую энцефалопатию...
ПОЧИТАЙТЕ, МОЖЕТ БЫТЬ НАЙДЕТЕ ЧТО-ТО ПОЛЕЗНОЕ....
Острая энцефалопатия, связанная с приемом препарата вальпроевой кислоты. Обзор литературы и клиническое наблюдение
Войтенков В.Б., Борисова Е.В.
ГУ НИИЭМ РАМН ( клиника, отделение неврологии), С.-Петербург,
П.С.Малый пр,13 (812) 235-26-80
--------------------------------------------------------------------------------
doc_lena@********
vlad203@inbox.ru
Уже довольно длительное время в литературе встречается большое количество сообщений о тех или иных побочных реакциях на прием различных антиконвульсантов. Учитывая длительный срок приема этих препаратов, зачастую высокие их дозировки и сложные межлекарственные взаимодействия с их участием, а также вызываемые многими антиконвульсантами биохимические сдвиги, естественным будет ожидать появления в определенном проценте случаев тех или иных побочных реакций и осложнений при их применении. Помимо всего прочего, как и любой другой лекарственный агент, противосудорожные средства могут вызывать аллергические реакции.
Что же касается побочных реакций, то эти нарушения обычно имеют обратимый характер и исчезают при снижении дозы препарата. Помимо побочных эффектов у принимающих антиконвульсанты возможно появление осложнений лекарственной терапии, требующих специального лечения. С учетом влияния на систему монооксигеназ цитохрома Р450 весь арсенал противоэпилептических препаратов можно подразделить на две группы: индукторы и ингибиторы ферментных систем печени. Для индукторов системы цитохрома Р450 (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) показано угнетающее действие на уровень фолиевой кислоты в крови, а также возможность вызывать нарушения натриевого обмена при их длительном применении. Ингибиторы ферментных систем, к которым относятся вальпроевая кислота и ее соли вызывают нарушения обмена кальция и дефицит карнитина, кроме того, для них также описаны нарушения натриевого обмена. Нарушения обмена кальция и натрия вызывают широкий спектр патологических реакций, в том числе с непосредственным повреждающим воздействием на нервную ткань.
Если говорить об общесоматических осложнениях терапии вальпроатами, то следует упомянуть работы [1 - 3] в которых указывается на осложнения со стороны печени (вплоть до смерти на фоне острой печеночной недостаточности), работу [4], в которой приводится серия из одиннадцати случаев острого панкреатита у детей, связанного с приемом вальпроатов и обзор литературы на эту тему, работы [3, 5], в которых описаны разнообразные осложнения со стороны почек, системы крови и других органов и систем.
Гипернатриемия, вызываемая вальпроатами, описана в работах [6, 7]; имеется большое количество наблюдений о гипернатриемической энцефалопатии, связанной с приемом вальпроатов [8 - 28, 30]. Об индуцировании эпилептического статуса и утяжелении судорожного синдрома при применении вальпроатов сообщается в работах [29, 31].
Среди этих работ часть [8 - 10, 12, 13, 15, 16, 19- 25, 27, 28, 30] представляют собой описание клинических случаев, в большинстве которых приводятся данные о повышении на фоне приема вальпроатов уровня натрия в крови, сопровождающегося признаками энцефалопатии различной степени выраженности, при нормальном уровне АЛТ и АСТ. Причем если в части работ имеют место описания тех или иных факторов, отягощающих общее состояние с точки зрения уровня натрия в крови (например, нераспознанная недостаточность орнитин-транскарбамилазы в случае [30]), то в другой признаки энцефалопатии появились при приеме терапевтических доз препаратов вальпроевой кислоты на фоне общего соматического благополучия.
Что касается нейрофизиологических и нейровизуализационных методов исследования, то в работах [11, 14, 17] сообщается об их применении и анализе при этой патологии. В частности, в работе [14] авторы в случае тяжелой энцефалопатии с угнетением сознания до комы, связанной с приемом вальпроатов, параллельно со стандартным обследованием проводили магнитно-резонансную томографию и исследование вызванных потенциалов. При проведении МРТ были выявлены признаки первичного цитотоксического отека с последующей атрофией коры, а исследование вызванных потенциалов показало ускорение проведения в стволе головного мозга и клиническое нарушение его рефлексов.
В работе [17] авторы также описывают находки на МРТ признаков энцефалопатии, совпадающие с клиническими данными. В работе [11] авторами анализировались данные однопротонной МР-спектроскопии и МРТ у пациента с вальпроевой энцефалопатией. МРТ показало билатеральные Т2-гиперинтенсивные повреждения в белом веществе мозга и бледном шаре. Спектроскопия показала тяжелые нарушения обмена миоинозитола, холина и глутамата. Уровни N-ацетиласпартата были незначительно снижены.
Особый интерес представляют обзоры, суммирующие знания о вальпроатовой энцефалопатии[3, 5, 10]. В частности, в работе [3] приводятся данные о том, что острая интоксикация препаратами вальпроевой кислоты является растущей проблемой, и только в 2000 году зарегистрировано более пяти тысяч случаев обращений по этому поводу в American Association of Poison Control Centers. В этой работе рассматриваются предположительные механизмы токсичности вальпроатов и делается вывод, что наиболее частым проявлением этой токсичности является угнетение мозговой деятельности вплоть до комы и дыхательных расстройств.
В работе [5] суммируются все знания о препаратах вальпроевой кислоты и констатируется, что частота побочных эффектов по последним данным соответствует 1 на 20 000, с повышением их до 1 на 600 и 1 на 800 в группах высокого риска, например, у детей в возрасте меньше 2 лет, получающих политерапию антиконвульсантами.
И наконец, в работе [10] подробно рассматриваются механизмы токсичности вальпроевой кислоты на примере энцефалопатии. Авторы считают основным патогенетическим фактором этой токсичности ингибирование захвата глутамата астроцитами с повышением внутриклеточной осмолярности и последующим отеком клеток, что в дальнейшем ведет к повышению внутричерепного давления. Таким образом, на уровне клинических наблюдений имеется определенное количество описаний весьма тяжелых энцефалопатий, в том числе с развитием угрожающих жизни состояний, связанных с приемом вальпроатов.
Помимо сугубо клинических наблюдений, проводились представляющие большой интерес экспериментальные работы [32 - 34], в которых изучалась экспериментальная энцефалопатия, вызванная вальпроевой кислотой. В работе [32] при длительном приеме крысами вальпроатов в дозе 200 мг/кг массы тела наблюдались многочисленные морфологические изменения клеток Пуркинье и астроцитов, в том числе признаки ишемизации и некроза клеток. Особенно ярко выражены эти изменения, характеризуемые авторами как признаки нарушения процессов детоксикации клеток, были выражены у животных через год приема вальпроатов. В работе [33] авторы изучали структуру капилляров коры головного мозга на фоне длительного приема вальпроатов. У животных, получавших вальпроаты в течение одного года, отмечались выраженные нарушения микроциркуляторного русла. И наконец, в работе [34] анализировалась микроструктура астроцитов коры головного мозга в аналогичной модели вальпроатовой энцефалопатии. Наибольшие повреждения авторы обнаружили в пирамидальном слое клеток коры у животных с длительными сроками приема, первые же нарушения возникали через месяц после начала приема препарата. После отмены приема вальпроатов некоторые положительные изменения авторы зафиксировали через три месяца.
Анализируя полученные результаты, авторы пришли к выводу о нарушении процессов микроциркуляции в сосудах коры головного мозга, вызываемых вальпроатами.
Что характерно, авторы отмечали те же признаки отека астроцитов и ишемизации нейронов, на которые указывается в работе [10] как на наблюдаемые при вальпроевой энцефалопатии. Данные литературы могут быть дополнены наблюдавшимся нами случаем острой энцефалопатии, возникшей у пациентки 50 лет на фоне приема депакина в дозировке 1000 мг/сутки в течение 2 недель и проявлявшейся заторможенностью, речевыми нарушениями, дискоординацией движений, элементами апраксии и патологическими стопными и кистевыми знаками. Биохимически отмечались выраженное повышение уровня АЛТ и АСТ. После отмены депакина и замены его топамаксом все вышеперечисленные признаки энцефалопатии в течение 2 недель редуцировались. Уровень АЛТ и АСТ нормализовался.
Наблюдаемый нами случай можно классифицировать как острую печеночную вальпроевую энцефалопатию.
Таким образом, опираясь на достаточно обширные данные литературы и собственные данные, можно констатировать, что прием одного из самых распространенных и входящего в большинство схем терапии пароксизмальных расстройств препарата может вызывать, хотя и в достаточно редких случаях, различные осложнения, в частности как острую, так и хроническую токсическую энцефалопатию.
Конечно, учитывая общее число пациентов в мире, получающих вальпроаты, зачастую высокие дозировки этих препаратов и большую длительность применения, а также относительно небольшое количество описанных случаев развития угрожающих жизни осложнений на их прием, препараты этой группы можно характеризовать как достаточно безопасные, однако для любого клинициста, использующего их в своей повседневной практике, как нам представляется, не лишней будет информация о потенциальной опасности их применения.
Как нам представляется, наибольшую опасность в смысле развития энцефало-и полиневропатии на прием вальпроатов будет их назначение в чрезмерно высоких дозах, превышающих терапевтические, а также использование их в политерапии с двумя и более антиконвульсантами других групп.